如何理解重症患者的甲状腺功能化验结果异常？
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前言
一、常见病因
二、ESS甲状腺激素水平异常的主要表现
三、ESS甲状腺激素水平异常的发生机制
四、ESS甲状腺激素水平异常的临床意义
五、ESS 的诊断与鉴别诊断
总结
我们知道,很多重症患者的甲状腺功能化验结果不正常。
对于一个没有临床症状体征和相关病史的患者而言，正确理解异常的甲状腺功能化验结果并给予恰当的临床诊疗建议是非常困难的。
这首先要求我们对正常状态下甲状腺激素的代谢合成、生理作用、作用的分子机制,靶腺器官激素分泌功能的测定方法、参考范围以及影像学检查的原理和意义有清晰的认识和了解;在此基础上,我们才能够对“重症患者”这个特殊人群的甲状腺功能状态做出正确判断。
研究资料证实,由于机体在严重应激反应过程中必须保证维系生命的重要器官功能,神经-内分泌-免疫网络通过激素、细胞因子、内分泌多肽等生物介质间的相互作用,对应激宿主内环境和不同系统器官功能进行整体调节,试图在增强机体免疫功能、有效抵御疾病的基础上控制炎症反应程度,把自身组织的损伤和消耗减到最低。
因此,以“重症患者异常的甲状腺功能”为代表,深入理解神经-内分泌-免疫网络系统在机体严重应激反应发生、发展不同阶段的作用方式和反馈原理,正确评价和判断机体在严重应激反应过程中表现出的与正常状态下不同的内分泌轴体功能、激素水平等“异常”指标并应用于临床,是重症医学研究目前面临的巨大挑战。
正常甲状腺功能病态综合征( euthyroid sick syndrome,ESS)是指由非甲状腺的全身性疾病引起的甲状腺功能化验异常。
这种异常是下丘脑-垂体-甲状腺轴、甲状腺激素结合血浆蛋白组织对甲状腺激素的摄取和(或)代谢异常所致。
ESS典型表现为甲状腺素(T4)和促甲状腺激素(TSH)正常、三碘甲状腺原氨酸(T3)降低,是机体节省能量、减少消耗、调整内环境稳态的具体表现。
由于ESS多见于有急﹑慢性全身疾病的危重患者,发病率和死亡率都很高,快速准确的诊断更显得尤为重要。
一、常见病因
ESS常见于急性或慢性系统性疾病,如
感染、心脏和肺部疾病、创伤或外科手术甚至麻醉本身;
也见于一些消耗性疾病,如未控制的糖尿病、慢性肝病、肾脏疾病、肿瘤;
多种药物也可以通过影响外周组织中T4向T3,的转化而产生ESS,如丙硫氧喀啶(PTU),大剂量糖皮质激素、某些碘化X线显影剂等。
二、ESS甲状腺激素水平异常的主要表现
在 ESS患者中,最早发生和持续存在的激素水平异常主要表现为循环中的总 T3( TT3)和游离T3 ( FT3)显著下降、无活性的反T3( rT3)明显增高,又被称为“低T3综合征”。
通常情况下,患者的病情越严重,血清T3的水平越低,就连心肌梗死患者也会出现血清T3水平的下降;而病程较长的病情更为危重的患者还会出现血清总T4( TT4)的降低(也被称为低T4综合征),当TT4水平<51.6nmol/L(4ug/dl)时,提示患者的预后更差。
游离T4(FT4)也是可以直接测量的,但多数危重患者的FT水平都维持在正常水平或轻度降低,升高的很少。
TSH通常被认为是评价甲状腺激素水平的较为敏感的指标,原发甲状腺功能减退患者的TSH 浓度上升非常迅速,甚至发生在血清T3和T4下降到正常参考范围之前(也被称为亚临床甲状腺功能减退)。
与之相反, ESS患者的T3水平(和病情更为危重患者的T4)虽然显著下降,但大多数情况下 TSH 水平仍然维持正常或仅轻度降低,只是对促甲状腺激素释放激素（ thyrotropin-releasinghormone,TRH)的反应开始变得迟钝,有研究结果显示,较低的TSH水平也提示患者的预后更差。
有研究资料证实:发生ESS的重症患者的甲状腺激素水平在不同疾病和病程的不同阶段可以正常、升高或降低,表现完全不同。
在病程较长的重症患者中我们还看到TSH分泌节律也逐渐消失,以夜间分泌峰值的缺失为主要表现,这与我们在中枢源性甲状腺功能减退患者中的发现相一致,提示下丘脑功能改变是ESS的表现之一。
与此同时,因长期慢性重症疾病死亡患者的尸检结果还提示下丘脑室旁核TRH 的mRNA表达减少,与TSH 和T3血清水平的变化密切相关。
给长期慢性重症患者持续补充TRH,尤其是联合补充促生长激素释放激素,可以部分维持T3、T4和TSH水平在正常范围。
由内分泌学基础理论我们知道,位于下丘脑室旁核的TRH水平是整个下丘脑-垂体-甲状腺轴体反馈调节的始动位点,下丘脑功能的改变可以导致整个轴体反馈调节机制的紊乱和靶腺激素水平的异常，如果能够设定合理的实验室检查方法与参考范围或通过特定的影像学检查来监测和评价下丘脑功能变化在危重患者ESS发生、发展过程中所扮演的角色,可能是研究ESS发病机制的另一条捷径。
三、ESS甲状腺激素水平异常的发生机制
不同原发疾病对甲状腺激素的产生、转运、作用与代谢过程的影响不尽相同,从下丘脑-垂体-甲状腺轴到外周组织的各个环节都可能同时受到影响。
以Oppenheimer为代表的某些学者曾经认为, ESS患者的甲状腺激素水平异常是由于激素与血清蛋白的结合受抑制所引起的，他们假设ESS患者的血清与外周组织中存在一种抑制因子,该抑制因子与血清中非酯化脂肪酸比例有关,能够通过抑制细胞摄取甲状腺激素、阻止T3与核受体的结合等途径影响甲状腺激素的组织利用,最终导致这些患者的甲状腺激素水平由于轴体的反馈性调节而被动降低。
但近年的更多研究资料表明,即使是存在严重全身系统性疾病的患者,也没有证据提示其体内某种已知抑制因子的水平足以影响FT4的血清水平，因此到目前为止,还没有研究能够证实这种假设抑制因子的存在。
根据已有的基础和临床研究结果,绝大多数研究者认为甲状腺外T3生成速率的减低可能是导致ESS患者T3下降的主要原因,限制甲状腺外T4向T3转化以及rT3代谢清除降低的关键是位于肝脏和肾脏的I型5'-脱碘酶(D1)活性的递减。
同时,细胞质中辅助因子(如NADPH与谷胱甘肽)的缺乏还可以进一步引起组织对T4摄取的减少，导致D1底物不足，协同降低了甲状腺外T4向T3的转化。
D1是一种硒蛋白, Berger等人在临床观察中发现,硒在体内组织的重新分布可能是导致严重外伤患者T3降低的直接原因。
由于硒缺乏在重症患者中十分常见,导致ESS发生的D1功能障碍是否与硒缺乏有关还在不断地研究与探索中。
而Bates等人在研究中还发现,脑与垂体特有的II型5'-脱碘酶(D2)在ESS患者中的活性明显增强,能够加速垂体内T4向T3的转化、维护T3对垂体分泌TSH的负反馈调节,这从另一个方面证实了甲状腺外T3生成速率的减低可能是导致ESS患者T3下降的主要原因。
当机体处于严重应激反应过程时,来自单核细胞和不同组织的多种炎性介质(例如TNF-a、IL-6)可以通过直接或间接途径影响甲状腺激素的分泌合成。
Pang 等人应用FRLT-S细胞系进行研究发现,TNF-a可以阻断TSH刺激的甲状腺细胞碘转运功能和激素合成作用,其作用点位于cAMP以后的环节,阻断作用与TNF-a剂量成正比。1991年,Tominaga等人在研究中发现,IL-6可以阻断TSH促甲状腺激素释放作用并抑制甲状腺内过氧化酶mRNA的合成,Nagataki和Hashimoto也分别在各自的研究中观察到IL-6抑制T3、T4、TSH分泌以及FRIL-5细胞甲状腺5'-脱碘酶活性的现象。
由于原发甲状腺功能减退患者IL-6的血清水平并不升高,从而提示我们ESS患者IL-6水平的升高不是继发于T3水平低下,而是与低T3综合征的发病机制密切关联。
T4与T3分泌人血后,主要与甲状腺素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin, TBG)相结合。
TBG 是一种糖蛋白,分子量64000,电泳上移动在a1和a2球蛋白之间，它与T4亲和力强,与T3亲和力较弱,TBG水平的高低可以直接影响TT4的化验室检查结果。
例如:
大部分有严重全身性疾病的患者都持续存在低蛋白血症,甲状腺运载蛋白与TBG的水平也较低,相应TT4的测量结果就偏低;又因为TBG是丝氨酸蛋白酶抑制因子的一种,急性炎症疾病炎症部位蛋白酶裂解引起的TBG减少也可以导致TT4的实验室检查结果偏低。
同理，某些肝脏疾病和急性间歇性卟啉症引起的TBG增高还可以导致TT4测量结果的偏高。
除上述机制外，近年来的一些研究证实,多种血清因子诸如胆红素、非酯化脂肪酸、苯甲酰甘氨酸、硫酸吲哚酚等均会抑制组织细胞膜对甲状腺激素的转运,包括多巴胺、糖皮质激素在内的药物治疗也可能导致甲状腺激素的分泌合成受到影响。
ESS 患者甲状腺激素水平异常的发生机制是多种因素共同作用的最终结果。
四、ESS甲状腺激素水平异常的临床意义
观察研究中我们看到，ESS患者的临床表现多种多样,甚至可以表现为典型的甲状腺功能减低,例如:ICU的某些重症患者表现为无明显诱因持续存在难以纠正的低血压、心率减慢或低体温等。
对于疑诊ESS的患者,从患者本人和(或)亲人获取完整既往病史、家族史、相关手术史以及放射性碘治疗史,对于协助诊断患者是否患有原发性甲状腺疾病至关重要。
与此同时,甲状腺抗体甲状腺激素水平和甲状腺功能测定等实验室检查的尽快完善是ESS最终确诊的唯一标准。
TSH水平测定是早期发现原发性甲状腺功能减退的关键,典型原发性甲状腺功能减退患者的TSH水平通常>10mU/L(第三代分析法,检测敏感度<0.01mU/L),同时伴有T4降低或病情危重时期的T3下降。
由于TSH在原发性甲状腺功能衰竭的早期就已经被最大程度激活,即使病情继续恶化也不会进一步升高,所以TSH水平本身与患者甲状腺功能减退的临床和代谢危重程度并不平行。
虽然ESS患者的甲状腺激素尤其是T3水平往往都明显低于正常参照范围,但很少见到TSH水平的升高，即使在恢复期,TSH升高的水平也很少超过10mU/L。
从下丘脑-垂体-甲状腺轴的整体角度出发,TSH水平完全正常的危重患者几乎可以完全除外诊断原发性甲状腺功能亢进或原发性甲状腺功能减退的可能性,这对于甲状腺轴体功能的评价和ESS诊断是非常重要的。
对于临床确诊困难的患者,如果同时存在血清rT3水平低下、甲状腺激素结合率下降、或T3、T4血清含量比值升高(T3/T4>100)等其他表现，都更支持原发性甲状腺功能减退的诊断而不是ESS,反之亦然。
对于ICU的重症患者而言,无论是否存在ESS,定期监测TSH水平变化有助于我们在第一时间对患者可能存在的甲状腺功能异常及其导致的器官功能变化做出准确判断。
众所周知，临床症状体征的搜集和评价是进行疾病鉴别诊断的基础手段，但对于重症患者这个特殊人群,仅仅依靠常规方法来指导临床实践的困难是非常大的。
试想，如果面对一一个感染性休克继发多脏器功能不全、气管切开、接受持续镇静和呼吸机辅助呼吸的ICU危重患者,我们试图通过是否存在继发性低血压、下肢水肿、视野改变等临床表现来评价患者的内分泌腺功能和激素水平都是难以想象和不切实际的。
更多时候,我们需要进行头颅CT或MRI等影像学检查来确认患者垂体的解剖结构是否正常、是否受到可能存在的肿块或其他浸润性疾病的影响。
如果患者近期已经完成过上述影像学检查,则需要对相关资料进行重新审阅再次确认没有遗漏的可能性。
当然,回顾同期进行的其他临床治疗并对可能影响下丘脑-垂体功能的治疗(例如:多巴胺、糖皮质激素等)进行调整是非常必要的。
有资料证实,对于可以治愈的原发性疾病,T3、T4下降的严重程度往往反映了病情的轻重;对于不能治愈的原发疾病，可以根据T3、T4下降的程度估计其预后。
五、ESS 的诊断与鉴别诊断
在患有非甲状腺疾病的患者尤其是危重患者中识别原发性甲状腺疾病的困难是很大的,需要排除药物干扰,根据病史、症状、体征及多项实验室检查综合分析。
最近,有临床研究发现,60岁以上亚临床甲状腺功能亢进患者(诊断标准:TSH水平<0.5mU/L,同时T3和T4水平在正常范围)因心血管功能衰竭导致的死亡率明显升高。
虽然相关性还没有确定,但鉴于ESS在TSH水平受抑人群中的高发生率,我们不能除外罹患ESS是否是导致患者死亡率较高的真正原因。
当ESS患者同时患有严重原发性甲状腺功能亢进的时候,激素水平可能表现为:血清TSH测不出(<0.01mU/L,低于第三代分析法最低检测限);FT4升高、降低或正常;FT3也正常或轻度升高。
因此，亚临床甲状腺功能亢进与TSH水平偏低的ESS仅凭实验室检查结果极难鉴别,需要辅助更多的相关临床检查。
有文献报道,大约12% ESS 患者的血清TSH水平高于正常范围,其中又有约不足3%ESS患者的血清TSH水平甚至高于2mU/L,所以单纯根据TSH水平难以完全鉴别ESS与原发性甲状腺功能减低。
如果患者初始测定的TSH水平>2.5~3mU/L,在不使用TSH抑制性药物的前提下出现了FT4的显著下降则提示原发性甲状腺功能减低;
如果出现FT3和FT4同时降低而TSH无明显升高,则需要与继发性甲状腺功能减低仔细鉴别。
临床诊疗过程中,由于多数ESS患者的TSH对TRH反应迟钝,在进行TRH兴奋试验的基础上必须结合评价其他垂体前叶激素分泌功能及鞍区MRI等检查结果对ESS和继发甲状腺功能减低进行鉴别诊断。
虽然甲状腺功能减低患者的rT3水平通常降低而ESS患者的通常正常或增高,但仅仅根据rT3水平我们并不能将甲状腺功能减低与ESS患者完全区分。
对于甲状腺功能减低的患者而言,内分泌系统自身反馈调节的结果是动员循环中的结合型T4解离为FT4进入外周组织转化为T3,从而尽可能确保发挥主要生理效应的T3水平趋于正常,所以T4的下降比T3的下降发生早且幅度大;
同理,ESS患者甲状腺激素水平的改变也是内分泌系统反馈调节的结果,但这种改变是避免机体在应激反应中过度消耗的一种保护性反应,与甲状腺功能减低患者的激素水平变化完全相反,这是鉴别两种疾病的根本所在。
此外,TC-Ab、TPO-Ab等都已经成为临床诊断ESS的常规辅助检查项目。
如本文前面所述,ESS患者甲状腺激素水平的变化是多种影响因素共同作用的最终结果,除外药物治疗等医源性因素可能对患者甲状腺功能造成的影响需要我们临床医师给予特殊的重视。
六、ESS的治疗
ESS患者是否应该接受外源性甲状腺激素治疗至今仍有争议。
有人认为, ESS患者下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能改变是机体节省能量、减少消耗、适应严重应激反应的一种表现，在大规模随机临床对照研究证实ESS患者可以从外源性甲状腺激素治疗中获益之前,不建议常规给予激素治疗。
也有人提出,既然我们从来不把休克、呼吸衰竭当做机体适应严重应激反应的表现,我们有什么理由认为ESS是机体所必需的适应性反应而不去纠正吗?
鉴于临床对照研究可能给患者带来的危害,到目前为止我们能够得到的临床和实验室资料依然非常有限,无法为ESS重症患者的诊断和治疗提出建设性意见。
在继续深入了解ESS产生机制的基础上,设定合理临床研究方法、密切监测TSH、T3、T4等激素水平的变化规律、完善高危患者相关指标的客观评价(例如,应用Crooks-Wayne index)，必将推动我们对于危重患者甲状腺功能异常的研究进一步迅猛发展。
综上所述,ESS多见于不同原因导致的急、慢性全身系统性疾病的重症患者,他们的甲状腺功能和激素水平异常的临床表现基本相同,主要表现为FT4、TSH基本正常和FT3的显著下降。
患者详实的临床资料(包括:既往史、家族史、用药史、手术史)以及体格检查、实验室检查和影像学检查结果都对ESS的准确诊断至关重要。
虽然绝大多数ESS危重患者的甲状腺功能不正常,在得到大规模随机临床对照研究对ESS患者可以从外源性甲状腺激素治疗中获益的有效支持之前,我们不建议给予ESS患者外源性甲状腺激素的常规治疗。
不远的将来，希望能针对ESS患者的激素治疗设定合理有效的临床研究并进行深人探讨,这对重症医学内分泌相关领域的研究具有重要意义。
来源：实用重症医学（第2版） 崔娜 刘大为